在神经精神病学领域，失败案例屡见不鲜，使得新疗法的探索变得尤为艰难，但一些积极的数据仍然为我们带来了希望。去年年底，百时美施贵宝以140亿美元收购Karuna公司，获得潜在“first-in-class”疗法KarXT（xanomeline-trospium），该药由礼来公司曾放弃的分子创新转化而来。
今年4月，百时美施贵宝公布评估KarXT治疗成人精神分裂症患者的3期EMERGENT-4的中期数据：接受KarXT治疗52周，精神分裂症患者的症状在所有疗效指标上均有显著改善。KarXT新药申请已被FDA受理，如果9月能顺利获批成功，KarXT有望成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。[https://news.bms.com/.]
KarXT究竟是一款具有何种机制的药物呢？它的出现又将给精神神经领域带来怎样的变革呢？这些问题无疑是众多专家学者以及患者所关心的焦点。
精神分裂症：不容忽视的精神健康议题
精神分裂症是一种严重的精神疾患，会导致精神病并伴有严重残疾，它深刻影响着一个人的思维、感受和行为方式，往往难以维持就业、独立生活和管理人际关系。精神分裂症患者常背负污名、遭受歧视和人权受到侵犯的现象十分常见。
三大症状：
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阳性症状：幻觉和妄想
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阴性症状：动机缺乏、快感缺失、社会退缩、言语减少及情感迟钝
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认知症状：记忆、注意力和决策能力的缺陷
流行病数据：
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全球：近2400万人或每300人中1人
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美国：患者数量达到了280万
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中国：发病率呈现出逐年上升的趋势，2022年达到824.9万例、预计2025年达到860.4万例，2030年更是有望超过918.2万例
治疗现状：
尽管现有的抗精神病药物对于精神分裂症患者的阳性症状有一定程度的缓解效果，但仍存在多个亟待满足的重要需求。大约30%的患者对治疗没有反应，50%的患者虽然症状有所改善，但可能伴随无法耐受的副作用，包括体重增加、代谢异常、运动障碍以及认知功能下降等，严重影响患者的生活和康复。
其中，最为迫切的需求包括研发针对精神分裂症阴性和认知症状的药物，提升药物耐受性的方案，以及促进患者更好遵守医嘱的治疗方法。此外，针对难治性精神分裂症的治疗选择也迫切需要更为有效的药物问世。
新型在研的KarXT是否会改变精神分裂症治疗方案呢？
KarXT：新机制抗精神病药物
KarXT是一种正在开发的毒蕈碱抗精神病药，用于治疗与阿尔茨海默病相关的精神分裂症和精神病。其机制是通过作用于中枢神经系统中的双重M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体来发挥作用。与传统的治疗方式不同，KarXT不直接阻断多巴胺受体，而是激活M1/M4受体间接调整多巴胺神经传递，从而平衡多巴胺的同时，也避免直接阻断多巴胺受体可能导致的不良反应。
KarXT的机制被认为可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状，并且还减少不良反应，例如体重增加、代谢紊乱和运动障碍，这些通常会导致患者停药。
中期数据显示所有疗效指标持续改善
EMERGENT-4试验是一项3期、为期52周的门诊开放延长研究，旨在评估 KarXT在精神分裂症成年患者中的长期安全性、耐受性和疗效。这些患者此前已完成EMERGENT-2或EMERGENT-3中的一个3期、为期5周的双盲安慰剂对照疗效和安全性研究。截至4月17日，共有110 名患者参与中期分析，其中29名患者完成为期52周的治疗。
疗效：
在52周，精神分裂症各类症状在所有疗效指标上均呈现出显著的改善。在开放标签扩展阶段结束时，超过75%的患者症状改善幅度超过30%，其阳性和阴性综合征量表（PANSS）评分，与基线（98.4分）相比平均降低33.3分。
其次，患者的临床总体印象严重程度（CGI-S）评分，与基线（5.2分）相比平均降低1.7分。从基线时的“明显不适”状态转变为一年后的“中度不适”或“轻度不适”，这标志着疾病严重程度的显著减轻。
此外，研究者还发现KarXT在精神分裂症长期管理中的潜力，并在52周的治疗中持续收益，无论患者在前期试验中是否接受过KarXT或安慰剂治疗。先前服用安慰剂的患者在KarXT治疗后2周内症状有显著改善。4周后，在前期试验中接受KarXT或安慰剂治疗的患者之间的PANSS总分相当。
耐受性：
KarXT对体重和长期代谢状况展现积极影响。在52周，大部分患者的关键代谢参数保持稳定或有所改善。有65%的患者体重减轻，其中18%的患者甚至实现了潜在的临床显著体重减轻（体重变化≥7%），而仅有4%的患者体重增加≥7%。此外，经过一年的治疗，患者的总胆固醇、甘油三酯和糖化血红蛋白水平并未发生显著变化，这进一步证实了KarXT对代谢状况的积极效应。
安全性：
KarXT展现出了良好的安全性，其不良反应与先前在精神分裂症临床试验中的观察结果相吻合。该试验的总体停药率为53%，其中与治疗相关的不良反应有关的停药占15%。有62%的患者报告了至少一次与治疗相关的不良事件。最常见的是恶心、呕吐、便秘、口干、消化不良、头晕、高血压和腹泻，其发生率均≥5%。然而，几乎所有报告的不良事件都被评定为轻度或中度，并多为短暂性，不会对患者的健康造成长期影响。
此外，研究还发现，KarXT与催乳素的显著变化或52周内运动障碍量表评分的临床意义变化无关，这进一步证明了其在治疗过程中的安全性和有效性。
精神分裂症新药角逐：KarXT与新兴选手
在精神分裂症研发领域，KarXT同样面临着来自各方的竞争压力。当前的研发管线相当丰富，其中包括3种已处于NDA阶段的药物、12种处于3期、7种处于2期，以及15种处于1期研究。大多数在研药物都是针对传统靶点，如多巴胺和血清素。然而，也有正在探索新的精神分裂症治疗靶点，如KarXT所针对的毒蕈碱受体，以及N-甲基-D-天冬氨酸受体和D-氨基酸氧化酶等新型靶点。
这些新型靶点药物一旦获批，将终结长达数十年来的治疗僵局，开启抗精神分裂症药物的新篇章，为患者带来前所未有的治疗希望。
