【中国声音】大核心梗死机械取栓术后梗死体积增长的相关因素：来自ANGEL-ASPECT的启示

梗死体积增长（IVG）与预后相关，可能是前循环大血管闭塞（LVO）所致急性缺血性卒中的一种预后影像学生物标志物。本研究旨在识别前循环大核心梗死患者机械取栓（MT）后IVG的相关因素。

本研究是大梗死前循环大血管闭塞血管内治疗随机试验（ANGEL-ASPECT）的事后分析。IVG为最终梗死体积（FIV）减去基线梗死体积（BIV）。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析，以最大化敏感性和特异性确定预测90天良好预后（mRS 0-3分）的最佳IVG阈值。使用多变量逻辑回归分析识别与IVG相关的因素。

共纳入228例患者。ROC分析确定预测90天良好结局的最佳IVG阈值为105 mL（曲线下面积AUC=0.71；特异度=0.85；敏感度=0.53）。根据该阈值，患者分为轻度IVG组（IVG<105 mL, n=150）与重度IVG组（IVG≥105 mL, n=78）。多变量逻辑回归分析确定BIV（OR 1.02，95%CI 1.00至1.03；p<0.01）、入院血糖（OR 1.20，95%CI 1.04至1.37；p=0.01）、穿刺至再通时间（OR 1.01，95%CI 1.00至1.02；p=0.049）以及36小时（±12小时）再通状态（OR 0.19，95%CI 0.05至0.72；p=0.01）是与IVG相关的独立因素。

大核心梗死取栓后IVG与临床结局显著相关；对可干预因素的识别（如血糖、手术时间、持续性再通）可能为围手术期优化管理提供依据。

近期几项里程碑式试验确立了机械取栓（MT）在前循环大血管闭塞（LVO）所致大梗死核心急性缺血性卒中的疗效，从而进一步拓展了血管内治疗的适应人群。尽管理论上及时有效的血管再通可阻止梗死进展、减少最终梗死体积（FIV），并挽救缺血半暗带组织，但只有约35%的患者在90天随访时达到良好预后（mRS≤3），仅约20%获得功能独立（mRS≤2）。尽管手术技术上取得成功，这种临床-影像分离现象仍持续存在，主要原因是梗死体积增长（IVG，定义为24小时至1周影像学检查时的FIV减去BIV）持续进展，损害了神经功能恢复。

ANGEL-ASPECT试验、SELECT2试验以及TENSION试验均报道了大核心梗死患者MT术后梗死体积持续性进展的现象。此外，既往荟萃分析显示，无论是否实现再通，MT术后梗死体积进展持续存在，且与预后呈负相关。该发现与既往小核心或中等核心梗死研究结果一致，是预后不良的促成因素之一。

作为一种特殊的缺血性卒中的临床亚型，大核心梗死可能具有独特的病理生理机制（如严重的再灌注损伤），其调控梗死体积进展的方式与中小型核心梗死不同。既往研究表明，中小型核心梗死患者的IVG与侧支循环状态、机械取栓尝试次数、入院血糖水平、发热以及昼夜节律相关。因此，识别与MT后IVG相关的潜在可调控风险因素，有助于深入理解梗死扩展的机制，并为制定改善患者预后的针对性策略提供依据。因此，旨在限制再通前关键时期IVG的治疗方案，有望改善临床结局。

据我们所知，尚无研究探讨LVO所致大缺血核心梗死患者MT术后可调控的IVG决定因素。本研究旨在识别该患者群体中可调控的IVG危险因素，以帮助制定针对性策略改善患者预后。

研究对象选自ANGEL-ASPECT试验：一项在中国46个综合卒中中心进行的多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点临床试验，研究时间为2020年10月2日至2022年5月18日。ANGEL-ASPECT试验的影像学纳入标准为：（1）发病24小时内非增强CT（NCCT）基线Alberta卒中项目早期CT评分（ASPECTS）为3-5分，无梗死核心体积限制；（2）发病24小时内NCCT基线ASPECTS为0-2分或>5分，梗死核心体积为70-100 mL。通过最大化预测90天良好结局（mRS≤3分）的敏感性和特异性来确定IVG的最佳阈值。随后将MT队列分为两组：（1）轻度IVG组（<最佳阈值）和（2）重度IVG组（≥最佳阈值）。（推荐阅读：《登顶NEJM！缪中荣教授团队ANGEL-ASPECT研究结果在国际卒中大会现场发布，同时《新英格兰医学杂志》在线发表！》）。

基线特征包括人口统计学资料、病史、基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分和治疗细节等均在试验中前瞻性收集。90天mRS评分通过标准化电话访谈获得。基线、36小时（±12小时）以及7天（±1天）或出院时的影像学检查由独立的神经影像核心实验室在不了解任何临床信息的情况下进行解读。影像学解读包括基线ASPECTS、动脉闭塞部位、侧支循环状态、再灌注状态、低灌注强度比（HIR）、Tmax>6s体积、血栓负荷评分（CBS）、36小时（±12小时）动脉闭塞病变、BIV、FIV、IVG和随访颅内出血。IVG计算为FIV减去BIV。再灌注状态通过脑梗死扩展治疗（eTICI）分级进行评估。采用基于CTA的区域软脑膜侧支（rLMC）评分系统评估侧支动脉通畅性。根据rLMC评分，将患者分为三组：（1）侧支循环差（评分0-10分）、（2）侧支循环中等（评分11-16分）和（3）侧支循环良好（评分17-20分）。BIV以及HIR和Tmax>6s体积使用RAPID软件（V.5.0.4，iSchemaView）计算。FIV基于随机化后36小时（±12小时）至7天之间获得的NCCT或MRI扫描（弥散加权成像（DWI）/表观弥散系数（ADC）和/或液体衰减反转恢复序列（FLAIR））评估。图像使用三维（3D）Slicer软件（V.4.11.0，3D Slicer项目）处理，并由核心影像实验室审核，手动勾画梗死体积，包括水肿和梗死内出血转化区域。主要结局为90天良好预后（mRS≤3分）。ANGEL-ASPECT试验主要结局的详细情况已报道。完整的合格标准见研究方案（在线补充材料，略）。

分类变量以例数和百分比表示，连续变量和有序变量以中位数（四分位数间距，IQR）表示。组间比较采用Pearson χ²检验或Fisher精确检验（分类变量）和Mann-Whitney U检验（连续变量）。使用4个节点的限制性立方样条（RCS）评估IVG与90天mRS之间的非线性关系。采用ROC曲线分析，使用Youden's J指数确定最佳IVG截断值。单变量分析中p<0.05的变量被选为多变量logistic回归模型中的潜在预测因子。考虑到样本量适中，为避免过度拟合，最终多变量模型仅限于临床合理性充分且单变量分析显著的变量，保持合适的事件数/变量比以确保模型稳定性。在拟合多变量模型前，使用方差膨胀因子（VIF）评估潜在的多重共线性，VIF≥5提示存在显著共线性。由于BIV和ASPECTS可能代表早期缺血严重程度的相关指标，因此额外使用Spearman秩相关检验评估两者的相关性。为评估研究结果的稳健性，进行了几项敏感性分析。首先，使用链式方程多重插补法（20个插补数据集）评估缺失数据的影响。其次，进行200次重复的自举内部验证，量化模型乐观度并获得经乐观度校正的效能估计。最后，进行1000次自举重采样，通过比较自举衍生和模型衍生的置信区间来检验回归系数的稳定性。统计学显著性设定为p<0.05（双侧）。所有统计分析使用SAS V.9.4软件（SAS Institute, Cary, North Carolina, USA）进行。

如图1所示，在ANGEL-ASPECT试验纳入的456例患者中，231例被随机分配接受MT。排除1例撤回知情同意的患者以及2例缺失最终梗死体积数据的患者后，最终228例纳入本次分析。

图1. 患者筛选流程图

RCS分析显示IVG与90天mRS之间存在线性关系（非线性p=0.26）（图2）。ROC曲线分析确定了105 mL（曲线下面积=0.71，特异性=0.85，敏感性=0.53）作为预测90天良好预后（mRS≤3分）的最佳IVG截断值（图3）。基于该阈值，将患者分为两组：轻度IVG组（n=150）和重度IVG组（n=78）。

图2. IVG和90天mRS相关性

图3. 预测90天良好结局的IVG的ROC分析

表1显示了两组患者的基线特征。两组基线特征总体相当，但重度IVG组的收缩压较高（151（133-170）vs 142（130-162）mmHg，p=0.04），入院血糖较高（7.5（6.3-9.6）vs 7.1（6.1-8.4）mmol/L，p<0.01）。此外，重度IVG组的BIV较大（65.5（43.0-95.0）vs 58.0（22.6-83.0）mL，p=0.04）。两组在基线ASPECTS、NIHSS评分、HIR>0.4、CBS、rLMC评分和卒中分类方面无显著差异。

表1. 轻度与重度IVG的基线特征对比

如表2所示，重度IVG组的穿刺至再通时间较长（88.0（59.0-134.0）vs 69.0（41.0-100.0）分钟，p=0.045），术后eTICI≥2b50比例较低（66.2% vs 89.2%，p<0.01），36小时（±12小时）时再通比例较低（70.0% vs 92.0%，p<0.01）。两组的其他工作流程时间（发病至穿刺时间、发病至再通时间）、闭塞部位、麻醉类型、一线取栓方式和取栓次数均相似。

表2. 轻度与重度IVG的围手术期特征对比

单变量分析中p<0.05的变量包括BIV、入院收缩压、入院血糖、穿刺至再通时间、术后eTICI≥2b50和36小时时再通状态。如预期，BIV与ASPECTS之间存在中度负相关（Spearman's rho=-0.31，p<0.001）。然而，ASPECTS未显示出与重度IVG的显著单变量关联，因此未纳入多变量建模。多变量分析中纳入的所有变量的VIF均低于1.2，提示无显著多重共线性。最终多变量模型包含5个预测因子，并保持了可接受的事件数/变量比，支持模型稳定性。

（1）前循环LVO所致大核心梗死患者MT术后IVG与预后呈线性负相关，IVG越大，临床预后越差；

（2）BIV、入院血糖、穿刺至再通时间以及36小时（±12小时）时再通状态是与IVG相关的独立因素。

尽管近期SELECT2、TENSION和ANGEL-ASPECT等里程碑试验确立了大核心梗死MT的有效性，但成功再通后仍有相当比例的患者未能获得良好预后。本研究将关注点从再通这一终点转移到其后的动态损伤过程。我们将术后IVG识别为这种差异的关键且潜在可调控的决定因素。尽管大核心梗死患者及时实现了再通，但梗死体积的持续扩大可能归因于几种相互关联的病理生理机制：严重细胞毒性水肿导致的持续性微血管压迫（“无复流”现象）、大范围区域内再灌注损伤和炎症级联反应的放大，以及由水肿介导的血管压迫导致侧支循环不足的自我持续循环。我们的分析识别出入院高血糖和手术时间延长是IVG独立且可调控的驱动因素。已知高血糖可加剧内皮功能障碍和氧化应激，而手术时间延长则延长了缺血持续时间。针对这些因素可能是限制梗死扩大并改善大核心梗死患者预后的合理策略。

既往研究表明，尽管LVO患者再灌注治疗可获得较高的再通率，但90天良好预后（mRS≤3分）的患者比例仍然较低。这种临床悖论可能归因于多种因素，包括无复流现象、再灌注损伤以及继发于内皮损伤的炎症反应。值得注意的是，尽管成功再灌注，IVG仍是预后不良患者中公认的现象。一项纳入10项研究共973例小到中等缺血改变患者的荟萃分析显示，在LVO患者中，尽管实现了再通，低灌注和IVG仍可在既往闭塞血管供血的脑区持续存在。IVG可能代表了这种临床悖论的表现或最终结果。因此，阐明IVG的机制，有助于识别高危患者、优化个体化围手术期管理，并为神经保护策略提供潜在靶点，从而改善大核心梗死患者的转归。

在本研究中，FIV的评估时间窗为随机后36小时（±12小时）至1周。无论评估时间点如何，FIV均与临床预后显著相关，并可能作为观察性替代终点反映临床结局。此外，评估FIV的最佳影像学模式仍存在不确定性。尽管CT与MRI在梗死体积测量上可能存在差异，但两者在预后预测能力方面表现相近。

在本研究中，较大的BIV、延长的穿刺至再通时间以及较高的入院血糖水平被确定为IVG的独立决定因素。Hernández-Pérez等发现，无论早期还是晚期，较大的BIV均与梗死增长相关，这与我们的研究结果一致。这种相关性可能归因于较大的BIV往往提示侧支循环较差，从而导致IVG。Ospel等进一步阐明了IVG的临床意义，证明在中-大梗死（15.1-200mL）中，FIV与功能结局（mRS 0-2分）呈线性负相关，而在极大梗死（>200mL）中与不良结局呈近乎确定性的关联。一项荟萃分析表明，MT术后每减少1mL IVG，90天功能独立（mRS 0-2分）的可能性增加2.3%，凸显了最小化IVG对改善结局的关键重要性。这些研究共同确立了IVG作为与我们观察结果一致的临床有意义的替代终点。Bala等报道，在中小缺血改变患者中，较长的发病至再灌注时间与梗死增长增加相关。“时间就是大脑”，快速有效的再通对于LVO患者获得良好预后和保留神经功能至关重要。MT期间延长的穿刺至再通时间通常反映了技术挑战的增加，如血管迂曲、导管定位困难、需要多次取出的坚韧血栓或导致远端栓塞的血栓碎裂。这些因素加剧了目标血管区域的缺血状态，导致梗死进一步扩大。因此，优化MT工作流程对改善临床结局至关重要。高血糖在急性卒中患者中常见，且与不良预后相关。DEFUSE 3（缺血性卒中影像学评估后血管内治疗3）试验的二次分析表明，尽管成功实现血管内再灌注，基线高血糖仍与LVO患者的梗死增长相关。这种关联的机制可能包括：葡萄糖代谢受损可通过促进凝血和降低纤溶活性阻碍再通过程；此外，高血糖可能通过抑制血管舒张减少脑血流，并可能加剧氧化应激和炎症，进一步导致神经元损伤。

DEFUSE 3的预设亚组分析提示，良好的侧支循环与小-中等缺血性梗死患者的IVG较少和最终梗死体积较小相关。在本研究中，rLMC评分和HIR评估均未显示侧支循环与IVG之间存在独立关联。我们推测以下因素可能解释这些发现：（1）在大核心梗死患者中，侧支循环差或早期侧支循环衰竭可能加速缺血半暗带转化为梗死核心，导致更差的临床结局。由于基于ASPECTS的纳入标准未纳入影像错配，而是仅依赖NCCT和梗死体积阈值，因此入组人群可能普遍存在侧支循环较差的情况。这反映在轻度（82.5%）和重度（89.2%）IVG组中HIR>0.4的患者比例均较高；（2）既往研究表明，较大的基线缺血核心与侧支循环受损相关，并因水肿和占位效应导致侧支血管进一步受压。这形成了早期侧支循环衰竭和随后梗死扩大的恶性循环。

在本研究中，我们发现末次血管造影再通评分（eTICI≥2b50）与IVG无关联。我们推测这可能归因于MT术后早期再闭塞，这可能降低MT限制IVG的有效性。Marto等报道，成功MT后24小时内再闭塞可高达6.6%，其他研究观察到的发生率可达9.7%。

相反，36小时（±12小时）评估的再通状态成为与IVG相关的独立因素。这表明血管通畅性可能在早期高危期之后趋于稳定，再闭塞可能性降低，可能归因于血栓形成活性减弱或内皮修复完成，从而实现对IVG的持续保护作用。Zhang等证明，在大核心梗死接受单纯药物治疗的患者中，36.4%在症状发作后36小时内实现自发性再通，与更好的临床结局相关。该发现强化了再通在减轻梗死进展中的关键作用。值得注意的是，本研究发现取栓次数与IVG无显著相关。我们推测这可能归因于本队列中有限的取出尝试次数（中位数为2次）导致血管内皮损伤最小化和炎症反应减弱。该发现与RESCUE-Japan LIMIT研究的结果一致：两次取栓内实现成功再灌注与更好临床结局独立相关。

值得注意的是，在本大核心梗死患者队列中确定了105mL作为显著梗死增长的阈值。该阈值定义了MT术后影像学进展的程度。对体积阈值的解读必须考虑梗死体积与临床结局之间相互依赖的关系。在早期时间窗取栓试验的汇总分析中，梗死体积每减少10mL，功能独立（mRS 0-2分）的概率约增加5%。然而，在晚期时间窗试验中，随访梗死体积仅介导了治疗对临床结局约5.9%的获益，表明其在晚期卒中表现中作为替代终点的作用更为有限。这些发现共同表明，绝对的梗死体积阈值并非普遍适用的临床基准，而是取决于特定人群和病理生理状态。因此，105mL的截断值应被视为本研究中特定的、操作性的重大梗死扩大定义，作为本队列内的分层工具，而非独立的预后标志物。该发现还凸显了在该人群中应用多模态预测因子评估结果的潜在效用。

识别入院高血糖和手术时间延长作为与IVG相关的独立可调控因素，为临床干预提供了明确靶点。我们的研究结果表明，在大核心梗死管理中，可优先考虑实施标准化的围手术期血糖控制和简化工作流程以最小化穿刺至再通时间。这些潜在可调控因素代表了限制梗死扩大的可行靶点，可能提高将成功再通转化为功能预后的可能性。

除本研究识别的IVG预测因子外，还必须重视出血性转化作为大核心取栓后结局的重要决定因素。近期一项多中心回顾性研究指出，在大核心梗死患者中，MT过程中更高的通过次数可预测术后任何类型的脑实质血肿（PH）及PH2的发生，而PH的发生会进一步损害长期功能结局。与本研究发现“手术时长与血糖控制影响IVG”相呼应，该研究同样强调：操作强度（如取栓次数）与生理管理（如麻醉方式）均属于可干预因素，可共同影响梗死扩张与出血风险。两项研究共同揭示：在这一高危人群中，手术侵袭性、生理状态管理与组织脆弱性之间存在复杂相互作用。未来研究应整合影像、生理及操作变量等多模态预测因子，建立更全面的风险分层模型，以指导个体化治疗策略，帮助在追求完全再通的同时平衡梗死扩张与出血并发症风险。

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